A Distributed Network for Intensive Longitudinal Monitoring in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer

Blau et al.  JNCCN—Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 14 Number 1 | January 2016

導(dǎo)讀：

    本文是一篇很有名的臨床科研文章，在腫瘤的監(jiān)測(cè)和治療方面，在主攻癌癥的臨床醫(yī)生中，在液態(tài)活檢的國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上，都曾經(jīng)并且現(xiàn)在依然被多次引用。 這篇文章以一位乳腺癌患者為對(duì)象，以時(shí)間為軸， 在9個(gè)月內(nèi)，詳細(xì)記錄了癌癥的發(fā)展、監(jiān)測(cè)、治療的過(guò)程，是游離癌細(xì)胞（CTC）在癌癥監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用實(shí)例， 學(xué)術(shù)價(jià)值和實(shí)用價(jià)值都很高.

    這位患者在9個(gè)月內(nèi)，總共進(jìn)行了48次液體活檢，每次都做了CTC計(jì)數(shù)和其他細(xì)胞計(jì)數(shù)。從CTC的記錄數(shù)據(jù)上看，在治療之前，CTC的數(shù)量達(dá)到了每毫升血液5000個(gè)， 相對(duì)我們通常接受的每毫升5個(gè)CTC的臨床臨界值， 這是1000倍于正常值。 經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療， CTC很快降到最低，而且在以后的6個(gè)月內(nèi)保持在低點(diǎn)。 不幸的是，在第7個(gè)月CTC猛增，癌癥又回來(lái)了，CTC計(jì)數(shù)最高時(shí)到達(dá)8000/毫升。 經(jīng)過(guò)其他手段治療，CTC又下降到低點(diǎn)，但是游離癌細(xì)胞團(tuán)開(kāi)始猛增，最終患者死于游離癌細(xì)胞團(tuán)所引起的肺栓塞。

     這篇文章以第一手資料，充分證明了用液體活檢來(lái)監(jiān)測(cè)癌癥患者的病情是簡(jiǎn)便可行的。如果是組織活檢，做兩次都很難，更不用說(shuō)48次了。 另外，本文回答了我們對(duì)于液體活檢的常見(jiàn)的疑問(wèn)。 比如說(shuō)，CTC的量到底可以達(dá)到多高？ 是否能成千上萬(wàn)？答案是，就每毫升全血而言，最高時(shí)8000個(gè)，可以成千，但是沒(méi)有上萬(wàn)。 8000個(gè)對(duì)于上億的血細(xì)胞來(lái)說(shuō)，還是很少的。 再比如，癌癥患者死亡原因，是否和CTC直接有關(guān)。常識(shí)說(shuō)癌癥患者死于臟器衰竭，這是個(gè)籠統(tǒng)的說(shuō)法，本文里在尸檢的切片里顯示，游離癌細(xì)胞團(tuán)大量進(jìn)入了肺部管道系統(tǒng)，這是直接死亡原因。

      CTC除了在診斷和監(jiān)測(cè)方面的作用，在治療方面也有積極作用。 本文的做法是，純化的CTC來(lái)進(jìn)行體外藥物篩選。 CTC的純化是用Miltenyi Biotec的磁珠純化試劑CliniMACS來(lái)完成，之后把CTC放到384-孔的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)里，然后用了160種抗癌藥物來(lái)抑制CTC, 看一種有效。 這160種藥物涵蓋了已經(jīng)上市的主流抗癌藥的和尚未上市的多種新藥，是一個(gè)強(qiáng)大的抗癌藥組合。 但是由于抗癌藥毒性以及藥物成本，只能選擇最可行的一兩種藥物作為首選。 因此，本文用了離體（ex vivo）培養(yǎng)的方法來(lái)做藥物篩選， 這個(gè)離體系統(tǒng)里的平板沒(méi)有做過(guò)表面改性處理，因此它培養(yǎng)的CTC不會(huì)附著在平板表面而改變性質(zhì)，最大限度地保存了CTC的體內(nèi)特性。 實(shí)驗(yàn)的負(fù)對(duì)照是不含CTC的同一患者的游離細(xì)胞，來(lái)監(jiān)測(cè)藥物的細(xì)胞毒性。

      本文的作者是包括了14個(gè)美國(guó)科研機(jī)構(gòu)的32名研究人員。通過(guò)對(duì)CTC和集群等參數(shù)的追蹤，提供了高分辨率的癌癥自然發(fā)展史和治療史，有很高的學(xué)術(shù)價(jià)值和臨床指導(dǎo)價(jià)值。 

附中文摘要

 加速癌癥研究將需要進(jìn)行新型的臨床試驗(yàn)。本報(bào)告描述了癌癥OMIC（ITOMIC）的密集試驗(yàn)和轉(zhuǎn)移到骨的三陰性乳腺癌參與者，其具有顯著升高的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），其在9個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)48次。共有來(lái)自14個(gè)機(jī)構(gòu)的32名研究人員進(jìn)行了病人評(píng)估; 20名研究人員沒(méi)有事先參與患者護(hù)理，18名專(zhuān)門(mén)為該患者招募。 3個(gè)骨髓樣品的全部外顯子測(cè)序證實(shí)了一種新的ROS1變體，估計(jì)其存在于大多數(shù)或所有腫瘤細(xì)胞中。對(duì)順鉑的初步反應(yīng)后，克利妥替靈敏感性的假說(shuō)被駁回。白細(xì)胞分離術(shù)隨后進(jìn)行部分CTC濃縮，允許開(kāi)發(fā)差異化的高通量藥物篩選，并且對(duì)BCL-2研究性BH3-模擬抑制劑的敏感性無(wú)法在患者中測(cè)試，因?yàn)橄蛩巹┥暾?qǐng)人的請(qǐng)求被拒絕。 CTC集群的數(shù)量和大小與臨床狀況和最終死亡相關(guān)。將分布式調(diào)查人員網(wǎng)絡(luò)的專(zhuān)長(zhǎng)集中在一個(gè)密集監(jiān)測(cè)的癌癥患者身上，可以產(chǎn)生高分辨率的癌癥自然史觀，并提出新的治療機(jī)會(huì)。 同時(shí)，治療方案的優(yōu)化也需要醫(yī)生們能夠穩(wěn)定地獲得臨床中的新藥。